可溶性アミロイドベータオリゴマーが学習をブロックする

Scientific Reports volume 6、記事番号: 22728 (2016) この記事を引用

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10 オルトメトリック

メトリクスの詳細

徐波睡眠中に生成される学習後の海馬鋭波リップル（SWR）は、記憶形成に重要な役割を果たすと考えられています。 アルツハイマー病では異常な海馬振動が報告されているが、典型的に観察される空間記憶障害に対するSWRの機能的寄与は依然として不明である。 これらの障害は、可溶性アミロイド ベータ オリゴマー (Aβos) によって引き起こされるシナプスの変性変化に関連しており、驚くべきことに、日常的な行動中の SWR ダイナミクスを回避しているようです。 認知障害のある動物のSWRに対するAβosの潜在的な影響を解明するために、我々はビヒクルとAβoを注射したマウスを空間認識記憶試験に供した。 Aβ マウスは、短期認識記憶を形成する能力はあるものの、より速い忘却を示し、コード化は成功したが、以前に取得した情報を適切に安定化および/または検索することができないことを示唆しています。 事前の認知要件がなければ、両方のグループで同様の SWR 特性が観察されました。 対照的に、認知障害が与えられた場合、対照で観察されたSWR発生におけるコード化後および認識後のピークはAβマウスでは消失しており、海馬による空間情報の処理が障害されていることを示している。 これらの結果は、空間記憶形成におけるSWRの重要な関与を指摘し、アルツハイマー病に関連する空間記憶欠損の原因となる破壊的メカニズムとしてSWR動態におけるAβ誘発性障害を特定した。

げっ歯類の情報処理と記憶形成には、機能的に重要な一連の海馬場電位振動が伴うことが報告されています。 たとえば、シータ振動は活動的な行動や急速眼球運動 (REM) 睡眠中に発生し、情報の符号化のための時間フレームを提供すると示唆されています 1。 探索行動中に引き起こされるガンマ振動は記憶獲得に関与すると考えられており 2、その同期は作業記憶の正常な実行に貢献します 3。 学習後の徐波睡眠（SWS）中、海馬回路は、通常 0.4 ～ 1 Hz で再発する鋭波リップル（SWR）の発生率を一貫して増加させます4,5。 重要なことは、SWR が発生すると、海馬の場所細胞の集合体は、以前の学習エピソード中に引き起こされた一連の活動をより速いタイムスケールで再生することができ、これは、記憶の固定化プロセスとその後の新たに獲得された空間記憶痕跡の長期安定化の促進における SWR の重要な役割を示唆している6 。 このような SWR が実験的に破壊されると、海馬依存性の記憶課題で記憶障害が引き起こされ 7、さらに、異常な海馬のリズミカルな活動が海馬の情報処理に干渉する可能性があることを示唆しており、この機能不全パターンはアルツハイマー病 8 (AD) などの病態でも観察されます。

アルツハイマー病に関連する認知障害は、空間学習や陳述記憶に重要と考えられている海馬などの脆弱な脳領域における可溶性アミロイドベータタンパク質（Aβ）の存在によって生じるシナプス変性変化に関連しています9。 後期原線維立体構造ではなく、初期のオリゴマー型 Aβ がニューロンネットワークの機能特性を妨げ、AD 患者 10 およびこの疾患のトランスジェニックマウスモデル 11 における認知機能障害の原因であるという証拠が増えています。 Aβ オリゴマー (Aβos) は海馬のネットワーク活動に異なった影響を与え、in vitro でシータ振動とガンマ振動を減少させ 12、驚くべきことに SWR を軽減することがわかっています 13。 詳細な検査により、このような効果の欠如は、細胞培養物またはホームケージ内に留まっている動物のいずれかで海馬活動を記録した結果である可能性があり、これは認知障害のある動物では検出可能なSWRに対するAβosの効果を妨げる可能性がある基礎条件であることが明らかになった。 ここで我々は、空間情報のコード化と統合が行われているマウスのSWRの生成に関与するニューロン集団に対するAβosの作用を解明しようと努めた。 この目的を達成するために、空間認知需要を最大化するように調整された Y 字迷路識別タスクの修正版で、マウスに空間認識記憶テストを実施しました。 この課題の海馬依存性を確認した後、Aβos の脳室内注入後の空間記憶障害を検出する能力を確立しました。 次に、認知機能を必要としないマウス、または 1 回の空間弁別セッションを受けているマウスの海馬 SWR に対するこの Aβo 治療のサインを決定しました。

空間認識記憶とトレーニング誘発海馬SWRに対するAβosの効果を特徴付けるために、8アーム放射状迷路装置で実施され、空間認知需要を高めるように設計されたY字迷路の2試行アーム識別タスクの修正版を使用しました（図1a)。 予想どおり、アクセス可能なアームが 2 つだけで 10 分の 1 回のエンコード フェーズの後、10 分の短い試行間間隔 (ITI) により、テスト フェーズ中に未探索の (以前は閉じられていた) アームが強く優先されました (図 1a)。 ）。 興味深いことに、ITIを10分から24時間に増加させると、この長い時間枠内でも空間認識記憶のパフォーマンスが依然として偶然を超えていることが明らかになりました（図1a）。 重要なことに、認識記憶障害をコード化した直後に注入されたナトリウムチャネル遮断薬リドカインによる海馬の両側領域特異的不活性化は、4時間後に精査され（n = 9/グループ、t16 = 5.85、p < 0.0001）、したがって、海馬の支持的な役割が確認されました。認識記憶の形成と発現における海馬（図1b）。

Y 字迷路識別タスクの修正版での空間認識記憶テスト。

(a) 8 アーム放射状迷路セットアップにおけるテスト手順のエンコード段階と認識段階の間で ITI が増加しても持続することからわかるように、新規アームの認識は長期間持続します (ITI 10 分および 4 時間の場合は n = 15、n = 14 (ITI 24 時間の場合)、n = 11 (ITI 2 時間の場合)、**p < 0.01; ***p < 0.001 対チャンスレベル、t 検定 (b) エンコード後に注入されたリドカインによる海馬活動のサイレンシングは、精査された認識記憶を損なう4時間後、ビヒクル（aCSF）を注射したマウスと比較（n = 9/グループ、t16 = 5.85、***p < 0.0001）。

次に、Aβos が記憶パフォーマンスに及ぼす影響を解明しようとしました。 標準化されたアッセイを使用して、合成 Aβ ペプチドからオリゴマーを生成しました。 以前に報告されたように 14、ヒト β-アミロイド ペプチドに対するモノクローナル 6E10 抗体を使用した Aβo 調製物のウェスタンブロット分析により、リン酸緩衝食塩水 (PBS) 条件下で Aβ(1-42) モノマー、ダイマー、トリマー、およびテトラマーの存在が明らかになりました。図2a)。 4 °C で 24 時間インキュベートした後、30 ～ 100 kDa の範囲のより大きなオリゴマー集合体も検出されました。 より大きなオリゴマー集合体で観察されるスミアリングは、電気泳動中のこれらの集合体間の相互変換を示している可能性があります（図2a）。 二量体、三量体、十二量体、および分子量 90 ～ 650 kDa (20 ～ 150 量体) のより大きな可溶性 Aβ オリゴマーを含むさまざまな可溶性 Aβ オリゴマー種が認知障害を誘発することが報告されているため、我々はインキュベートした Aβo 混合物を注射することを選択しました 24。これらの種のほとんどが見られる 4 °C での時間。 Aβosまたはビヒクル（PBS）の単回脳室内注射から15日後、エンコード後10分、2時間、または4時間の認識記憶性能を調べました（図2b）。 保持遅延が短くなった後、PBS と Aβo を注射したマウスは両方とも、よく知っている (以前に訪問した) マウスと比較して、新しいアームでより多くの時間を過ごしました (図 2c; n = 6/グループ)。 対照的に、コード化フェーズとテストフェーズの間の保持遅延が増加すると、Aβo を注射したマウスは対照と比較してパフォーマンスが低下しました。 重大ではありませんが、2 時間の時点で障害が現れ始めました。 (図 2c、n = 8 ～ 9/グループあたり)。 4時間の遅延では、Aβoを注射したマウスは新規の腕を区別できませんでした（図2c、グループあたりn = 11〜12）。 それらは重度の障害を受けており、偶然に実行されましたが、ビヒクルを注射したマウスは依然として成功し、短い保持遅延後に観察されたものと同様のパフォーマンスレベルを示しました（図2c）。 この遅延依存性の Aβo 障害は、エンコード段階のいずれにおいても迷路のアームの総探索時間に対する Aβ 治療の交絡効果がなかったため、記憶特異的でした (Aβ マウス: 222.49 秒 ± 29.36; PBS マウス: 218.09 秒 ± 23.25、t21 = 0.12、NS、n = 11-12）または試験段階（Aβ マウス：105.06 秒 ± 23.24、PBS マウス：131.36 秒 ± 26.74、t21 = 0.74、NS）。 同様に、特定のアームに対する好みはなく (アームの好み、二元配置分散分析、F(1,42) = 0.0029、NS)、アームの好みに対する治療の影響はありませんでした (アームの好み × 治療相互作用、F(1,42) ) = 0.2415、NS) コード化フェーズ中 (オープン アーム 1: Aβ マウス: 108.21 秒 ± 13.69; PBS マウス 112.82 秒 ± 13.34; オープン アーム 2: Aβ マウス: 114.27 秒 ± 16.6; PBS マウス: 105.27 秒 ± 11.69、 n = 11–12)。 まとめると、これらの発見は、Aβoを注射されたマウスが視空間情報を処理し、短期認識記憶を形成することができることを示している。 しかし、保持遅延が延長されると、それらは加速された忘却を示し、これはAD16のトランスジェニックマウスモデルでも観察された記憶プロファイルである。

Aβ は時間に依存して空間認識記憶を損ないます。

(a) 脳室内に注入された Aβo 溶液のイムノブロット分析。4 °C で 24 時間インキュベートする前後の Aβo の凝集状態を示します。 新たに調製した溶液中には、モノマー、ダイマー、トリマー、テトラマーが存在していました。 24 時間のインキュベーション後には、30 ～ 100 kDa の範囲の高分子量の Aβ(1-42) アセンブリも検出されました。 (b) 実験計画を示します。 （ c ）Aβマウスの認識記憶性能は、10分後（ n = 6）はPBS対照と同様でしたが、コード化とテストの間のITIが2時間（n = 8〜9）から4時間に増加するにつれて低下し始めました。 より長い ITI では、Aβ マウス (n = 11) は PBS 対照マウス (n = 12) と比較して重度の障害を受けており、物忘れが速いことを示しています (治療 x 遅延相互作用 F2,39 = 3.48、p < 0.05、**p < 0.01)対 PBS コントロール)。

海馬におけるその後の電気生理学的記録を妨げる可能性のある、注射カニューレによって引き起こされる海馬損傷を避けるために、Aβosを脳室内に注射した。 Aβが海馬に侵入し、注射後15日目の行動および電気生理学的評価の時点でもまだ存在していたことを検証するために、1日目と15日目に海馬内のAβ(1-42)ペプチドの濃度を測定する実験を実施しました。脳室内注射から数日後。 Aβ(1-42) ペプチドは 15 日後に検出可能になりました。 しかし、予想通り、海馬 Aβ(1-42) ペプチド濃度は 15 日後 (104.95 ± 41.6 pg/g 総タンパク質、n = 4) は 1 日 (661,37 ± 243.67 pg/g 総タンパク質) と比較して低かった。総タンパク質; n = 4)、減少はおそらく脳クリアランスに起因するものです。 まとめると、これらの結果は、我々が観察した Aβo 誘発性の行動的および電気生理学的変化 (以下を参照) が、少なくとも部分的に海馬のアミロイド病理に関連していることを示しています。

Aβoを注射されたマウスの記憶プロファイルは、時間が経つと安定した記憶を形成できないことを示しており、SWRが特権的な役割を果たしていると考えられる固定プロセスの障害を示唆している。 SWR の動態に対する Aβos の影響を調べるために、CA1 領域の細胞外電場電位活動を記録しました。これにより、認識記憶パラダイムで引き起こされるさまざまな睡眠/覚醒段階を正確に特定し、特徴付けることが可能になりました。 これらの海馬の記録は、Aβos の脳室内注射の 15 日後に行われました。 SWS/REM/覚醒交代の典型的な例と、これらの各状態に対応する筋電図 (EMG) および局所電界電位 (LFP) パターンを図 3a ～ e に示します。 私たちは、SWS の試合中に発生する SWR のみに焦点を当てて分析しました。 動物が行動的チャレンジなしにホームケージに80分間留まったときに起こる徐波睡眠期間中のSWRの特性（ベースライン発生率、頻度、持続時間および正規化パワー）を分析したところ（図4a）、全体的なSWR特性はAβo処理による影響を受けませんでした（図4b〜e）。 SWR の発生率、頻度、期間、正規化出力は、PBS 注射群と Aβo 注射群の間で非常に類似していました (すべての比較の NS、t 検定、n = 10 ～ 13)。 この発見は、Aβo13によるSWR特性の変化がないことを示す以前の観察と一致しています。 顕著な対照的に、認知障害のある Aβ マウスは、PBS 対照マウスと比較して、SWR パターンの障害を示しました (以下を参照)。

さまざまな睡眠状態と覚醒状態における海馬のLFPとEMGの代表的な例。

（ a ）マウスがホームケージに留まった間の、コード化テストと認識テストを分離する4時間の時間経過にわたるREM / SWS /覚醒の典型的な変化（実験パラダイムについては図5を参照）。 （b – d）SWS（b）、REM（c）および覚醒状態（d）中の海馬CA1領域（CA1）およびEMGからのLFPの代表的な例。 (e) 海馬の CA1 領域における SWR の代表的な記録。 EMG: 首の筋肉からの細胞外記録。 CA1: 海馬錐体細胞層から記録された LFP およびフィルター処理された LFP。

PBS 対照マウス (灰色のバー、n = 13) および Aβo を注射したマウス (黒色のバー、n = 10) のベースライン安静状態中に生成された SWR の特性。

(a) 実験計画を示します。 SWS-R の発生率 (b)、頻度 (c)、持続時間 (d)、および正規化出力 (e) は、Aβ 処理の影響を受けませんでした (すべての比較で p > 0.2、t 検定)。

認知要求の関数としての SWR の発生に対する Aβos の影響を調べるために、海馬の CA1 領域における細胞外電場電位活動を、次のように分布した 40 分の 10 時間間隔にわたって記録しました: 記憶エンコード前のベースライン活動 (2)間隔）、エンコードによって誘発された活動（6 間隔）、およびテストによって誘発された活動（2 間隔）（図 5a）。 このセグメント化された時間経過により、静止状態および空間記憶処理のさまざまな段階、つまり符号化、統合、認識で発生する SWR のダイナミクスを正確に特定し、特徴付けることができました。 Aβo を注射したマウスの記憶障害はコード化後 4 時間で顕著であったため、電気生理学的記録のためにこの時点のみを保存しました。 実験の時間経過にわたる SWS エピソードの発生率と持続時間は 2 つのグループで同様であったことに注意する必要があります (発生率: Aβ マウス 1 時間あたり 7.1 ± 0.61; PBS マウス、1 時間あたり 8.01 ± 0.73; 持続時間: Aβマウス、5.36 分 ± 0.5; PBS マウス、4.68 分 ± 0.49; F < 1、すべての比較で NS、n = 7/グループあたり)。 REMエピソードも両群で同様でした（発生率：Aβマウス 3.89/時間±0.14、PBSマウス 3.75/時間±0.19、持続時間：Aβマウス 1.20分±0.15、PBSマウス 1.23分±0.15、F < 1、NS） 。 また、40 分ビンあたりの SWS 量は両群で同様で、PBS では 22.32 分 ± 3.53 ～ 30.41 分 ± 1.5、Aβo 注射動物では 23.15 分 ± 3.56 ～ 33.46 分 ± 1.02 の範囲でした。エンコード後およびテスト後の期間 (ビン 3 および 9、通常、最初の 20 分間は覚醒状態によって占められていました)。 これらの特定の時間ビンの間、SWS の量は、PBS では 12.79 分 ± 1.76 ～ 12.97 分 ± 1.85 の範囲であり、Aβo 注射グループでは 12.24 分 ± 2.05 ～ 14.22 分 ± 1.95 の範囲でした。

ビヒクルおよびAβoを注射したマウスにおける空間認識記憶手順のコード化段階およびテスト段階の前後の40分間の時間ビンにわたるSWR発生率の時間経過。

(a) 実験計画を示します。 (b、c) PBS コントロールで観察された SWR 発生率のエンコードおよび認識誘発ピーク (それぞれ濃い灰色と黒色のバーで示されます) (b)、上のパネル、*p < 0.05 対他の測定値、ボンフェローニ t-テスト、n = 7）は、Aβo を注射したマウスでは廃止されました（c）、上のパネル、NS 対他のすべての測定値、ボンフェローニ t テスト、n = 7）。 SWR に対する Aβos の影響の同様のパターンが、20 分の短い時間ビンにわたって観察されました (下のパネル)。 最初のエンコーディング後およびテスト後の 20 分ビンでは、動物は一般に SWS エピソードを発現せず、SWS に関連する SWR の評価を妨げていることに注意してください (最初の SWS エピソードは、ビヒクル中で 23.72 ± 2.23 分および 23.43 ± 1.61 分に発生しました) - および Aβo を注射したマウス）。

興味深いことに、この実験の過程で、PBS 対照マウスでは海馬の SWR 発生の 2 つのピークが明らかに明らかでした。1 つは 8 アーム放射状迷路の 2 つの利用可能なアームの探索時にトリガーされ、もう 1 つは迷路の認識段階で発生しました。マウスが新しいオープンアームの存在を識別することに成功した試験手順（図5b、上のパネルの星を参照）。 実際、ANOVA は、PBS グループにおける「時間ビン」の有意な主効果 (F6,9 = 16.16、p < 0.0001) を明らかにしました。これは、事後学習の増加によるものでした (他のすべての測定値に対して p < 0.05、Bonferroni t-テスト）およびテスト後の SWR の発生（最初のビンと学習後のビンを除くすべての測定値に対して p < 0.05、ボンフェローニ t テスト）。 これらの発見は、海馬のSWR発生率を増加させるには1回の学習セッションで十分であることを明らかにしており、それによって記憶形成における海馬振動の重要な関与を反映している。 しかし、複数のトレーニングセッションを伴う記憶パラダイムとは対照的に 5、ビヒクルおよび Aβo を注射したマウスのコード化または認識テストの後でも、SWR の正規化パワー、持続時間、または頻度に有意な変化は観察されませんでした（F < 1、すべての比較で NS、 n = 7、データは示されていません）。

顕著な対照的に、認知障害のある Aβ マウスは、PBS 対照マウスと比較して、SWR パターンの障害を示しました。 すなわち、対照群で観察されたSWR発生率のコード化および認識誘発ピーク（図5b、上パネル）は、Aβ動物では消失した（図5c、上パネル）。 実際、反復測定として「時間ビン」を使用し、被験者間変数として「治療」(Aβ 対 PBS) を使用した ANOVA では、「時間ビン」 (F12,9 = 24.02、p < 0.0001) および「時間ビン」の有意な効果が示されました。 「」×「治療」相互作用 (F12,9 = 3.12、p = 0.002)。これは、実験中の SWR の動態が 2 つの動物グループで異なっていたことを示しています。 最後に、対照動物と Aβo 注射動物との間のすべての時間ビンにおける SWR の発生を比較すると、コード化後の期間 (t12 = 2.48、p = 0.029) では有意差があり、試験後期間 (t12) では有意に近い差が明らかになりました。 = 2.09、p = 0.058)、他のすべての測定値は 2 つのグループ間で同様のままです (p > 0.2)。

20 分の短い時間ビンに制限して SWR 動態の分析を改良すると、PBS コントロールと Aβo を注射したマウスで同様の SWR 発生パターンが見つかりました (図 5b、c、下のパネル)。 非常に短い SWS 発作ではリップル率推定の精度が低下するため、ビン内で少なくとも 5 分間の累積 SWS を発現した動物のみを考慮しました。 これにより、20 分ビン内の動物数が不等になり (図 5 の下のパネルのバー内の数字を参照)、40 分ビンのヒストグラムで実行したものと同様の ANOVA の使用が不可能になりました。 しかし、20 分間のビン中の SWR 発生率の比較により、エンコード後の 2 番目のビン中にビヒクル注入群と Aβo 注入群の間に有意な差が確認されました (t12 = 2.43、p = 0.032、n = 7)。

SWS 時間ではなく合計時間をビニングするということは、一部の動物では、最初の 40 分間のビンの SWR 率が、たとえば SWS の最初の 5 分間にわたって計算されたのに対し、別の時間のビンについては、状況に応じて最初の 30 分間にわたって計算されたことを意味している可能性があります。この間に動物がどれだけ眠ったか。 したがって、SWS のみに対応する時間ビンを考慮して追加の分析を実行しました (図 6)。 各動物について、SWS エピソードの持続時間は、行動実験の 3 つの異なる部分、すなわち 1) コード化前、2) コード化とテストの間、および 3) テスト後から累積されました。 そこで、SWR エピソードの継続時間を各パート内の 15 分間のビンに分割し、SWR 発生率を各 15 分間の SWS ビン内で発生する波紋の数として表しました (図 6)。 この分析により、Aβo を注射した動物における学習誘発性の SWR 発生率の増加が消失したことが確認されました。 実際、反復の主効果 (「SWS ビン」) (F12,11 = 22.56、p < 0.0001) に加えて、二元配置分散分析では、「SWS ビン」×「治療」の有意な相互作用が示されました (F12,11 = 2.33、p = 0.012)、2 つのグループにおける SWR 発生の時間経過が異なることを示しています。 さらに、一元配置分散分析により、PBS 対照群 (F6,11 = 15.1、p < 0.0001) および Aβo 注射群 (F6,11 = 9.11、p < 0.0001) において反復の有意な主効果が示されました。 対照群では、事後分析により、SWR の学習後およびテスト後の発生が大幅に増加していることが明らかになりました (他のすべての測定値に対して p < 0.05、ボンフェローニ t 検定)。 対照的に、Aβ動物では、SWSビンでの出現率に差は見られませんでした（すべての比較についてNS、ボンフェローニt検定）。 また、2 つのグループ間のすべての SWS ビンにおける SWR 発生率の直接比較では、エンコード後の期間 (t12 = 2.41、p = 0.032) で有意な差が示され、その差はテスト後の期間 (t12 = 2.0、p = 0.032) の有意差に近づきました。 p = 0.068)、残りのすべてのビンに差はありません (p > 0.2)。

SWS の 15 分ビンにおける SWR 発生率の時間経過。

この限定的な分析により、記録されたマウス間で時間ビンごとのSWSの量の違いを制御することができ、図5に示したものと同じ効果のパターンが明らかになりました。SWR発生のエンコーディングおよび認識誘発ピークは、PBS対照グループに存在します。 (a)、*p < 0.01 対他の測定値、ボンフェローニ t テスト、n = 7)、しかし Aβ グループでは廃止されました (b)、NS 対他のすべての測定値、ボンフェローニ t テスト、n = 7)。

検査によって引き起こされる SWR 発生の増加は、記憶に特有のものというよりも、Y 字迷路での持続的な探索期間の基礎となる神経回路の恒常性維持の結果である可能性があります。 この潜在的な交絡を制御するために、我々は、Y 迷路でのコード化段階とテスト段階の両方で海馬の記録に使用した実験用 Aβo およびビヒクルを注射したマウスの探索プロファイルを詳細に分析しました。 移動距離 (コード: PBS マウス、3514.5 ± 134.1 cm、Aβ マウス、3107.1 ± 248.9 cm、テスト: PBS マウス、1465 ± 496.7 cm、Aβ マウス、1576.5 ± 126.8 cm)、速度 (コード: PBS マウス、9.2 ± 0.3 cm/s、Aβ マウス、9.1 ± 0.1 cm/s、テスト: PBS マウス、9 ± 0.5 cm/s、Aβ マウス、8.7 ± 0.3 cm/s) および不動率 (コード: PBS マウス、35 ± 2.3%) ；Ａβマウス、３７．１±２．８％；試験：ＰＢＳマウス、４２．６±１９．１％；Ａβマウス、３６．４±５．３％）は、２つのグループ間で同様であった。 ビヒクルとAβoを注射したマウスが全く同じ手順を受けたという事実と、これらのマウスが同様に探索し、同様にコード化したという観察（10分遅延での同様の群間認識性能によって示される）と組み合わせることで、非特異的タンパク質を除外することが可能になる。 SWR発生における観察された記憶誘発性の変化に対するホメオスタシス維持の寄与。 Y 字迷路での SWR の発生と認識記憶性能との間に相関関係は観察されませんでした (データは示されていません)。これはおそらく、認識性能の主な読み取り値としての新しいアームでの探索時間が 1 回の試行でしか測定できないためです (データは示されていません)。繰り返しの観察はありません）、記憶の鮮明さを完全には捉えていません。

まとめると、これらの結果は、SWR の動態に対する Aβos の悪影響は本質的に活動依存性であり、海馬の処理を必要とする認知的に厳しい状況でのみ効果があることを示しています。

エピソード記憶の下位区分である認識記憶は、通常、この神経変性疾患の初期段階で影響を受けるため、AD に関して特に興味深いものです 17。 我々は、遠位手がかりへの依存を促進するために、Y 字迷路における古典的な 2 試行認識手順を 8 アーム放射状迷路に適応させ、それによって試験手順の空間認知要求を強化しました。 この適応により、空間認識記憶が少なくとも 24 時間持続する可能性があることが浮き彫りになりました。 その海馬依存性の性質は、能力を損なう海馬の領域特異的なコード化後の不活性化によって確認されており、空間認識記憶の形成と発現のサポートにおけるこの脳領域の機能的関与が指摘されている。

以前の発見と一致して、私たちの研究は、空間学習エピソード後の海馬SWRの発生率の一時的な増加を明らかにし、記憶固定プロセスの過程での空間情報の漸進的な安定化におけるSWRの機能的意味をさらに強化します7。 我々は、符号化段階または認識段階のいずれかに続く 40 分間に海馬の SWR 発生における 2 つのピークを特定しました。これは、ラットの連想空間記憶課題で報告されたものと同様の神経細胞の特徴です 5,18。 しかし、新たな連想学習や長期記憶の検索後のリップルの大きさの増加とは対照的に、SWR 持続時間や正規化パワーには変化は見られませんでした。 この差異パターンは、我々の認識記憶パラダイムでは、波紋が記録されたときにマウスが SWS に参加する前に迷路に 1 回だけ曝露されたのに対し、以前の研究では動物が集中的な複数のトレーニング セッションにさらされたという事実によるものと考えられます。特定の学習ルールを抽出する必要がありました。 さらに、私たちのテスト手順は、げっ歯類の新奇性に対する生来の好みに依存しており、報酬に関連した学習は含まれていませんでした。 注目すべきは、エンコードおよび認識テストで観察された 2 つの海馬 SWR 発生ピークの一時的なパターンです。 それらの持続時間はわずか 40 分であり、この時間的動態は、それらが主に SWS 中に、その後の長期にわたる細胞および分子の重量変化と、海馬細胞集合体内の配線可塑性の空間配置の処理に積極的に関与するためのトリガースイッチとして機能した可能性を示唆しています。迷路環境。 したがって、エンコーディング後の SWR は主に空間記憶の形成に関与している可能性があり、時間の経過とともに記憶が成熟するにつれて、その安定化において重要性が増しています。 したがって、SWR は、エンコード直後の記憶の発現には必要ありません (10 分では障害は見られません) が、安定化プロセスを開始し、その後、より長い時点での検索時にメモリ トレースにアクセスするには必要になります。 これは、なぜ 2 時間で記憶障害が（重大ではないものの）現れ始め、4 時間でさらに蔓延するのかを説明できる可能性があります。おそらく、Aβo を注射したマウスではエンコード後の SWR ピークが欠如し、適切な記憶障害の誘発に失敗したためと思われます。 SWS 中の迷路の一般的な空間構成の漸進的な安定化プロセス。 2 つの海馬の SWR 発生ピークの一時的な性質に関するもう 1 つの命題は、推測ではありますが、動物が一連の連続する情報を処理し、潜在的に記憶しなければならない、より行動学的状況では、これらの情報が処理される方が有利であるというものです。その後の静かな覚醒期間または睡眠段階中に海馬の再生が重複するのを避けるために、できるだけ早く（つまり、SWR の短いピーク）。 さらに、動物が迷路環境を後で認識できるようにするには、以前に安定化された海馬の位置マップを正常に復元する必要があります。 SWR は、空間セル集合体を強化することによるそのような安定化プロセスの候補となる可能性があります 19。 機能的には、符号化および認識によって引き起こされる SWR ドライブは、異なる役割を担っている可能性があることが判明しました。 コード化すると、海馬の SWR 発生ピークは、迷路の一般的な空間構成 (つまり、迷路の 2 つのアームへのアクセス) の SWS 中に漸進的な安定化を開始する可能性があります。 認識テストの際、SWR ドライブは、迷路の 1 つの追加アームが利用可能になった環境の更新された表現の形成に関連する海馬の場所フィールドの部分的な再マッピングを反映する可能性があります。

SWR は認知障害のある動物で引き起こされるため、その機能不全パターンにより記憶関連のプロセスが損なわれることが予想されます。 したがって、実験的に破壊されると、異常な SWR サインは空間学習の障害につながります 6,20,21。 アルツハイマー病などの神経変性疾患に関しては、報告されている空間記憶障害に対する SWR の機能的寄与は依然として十分に理解されていません。 AD 患者の認知障害はプラークの発生そのものではなく可溶性 Aβ レベルと相関しているという観察を実現するために 22、我々はマウスの脳室内に合成型の Aβ を注射することを選択しました。 このモデルは、記憶障害が数か月以内に発症する他のトランスジェニック動物モデルよりもはるかに早く認知障害を引き起こし、アルツハイマー病の症状の時間経過の厳密な制御を可能にします23。 われわれは、Aβoを注射したマウスは対照と比較して物忘れが速く、記憶プロファイルは長期にわたる記憶の形成と安定化、または回復ができないことを示していることを発見した。 空間認識手順は、新奇なものを求める動物の自然な傾向に依存しているため、Aβo治療が、例えば、新しい腕への魅力の減少や、新奇性に関連した不安の増加など、他の非記憶作用の行動要素に影響を与えた可能性が残っている。以前に探索されたアームを覚えているにもかかわらず、テスト段階で新しいアームの探索が妨げられる可能性があります。 しかし、Aβoを注射したマウスでは非常に短い遅延（10分）で完全な認識記憶が観察されたため、これらの潜在的な交絡因子の可能性は低くなります。 これは、記憶の固定化および想起プロセスの変化の存在をさらに強化するものであり、この 2 つのメカニズムの説明は、プラーク形成がなく Aβ 凝集の初期状態のみが存在する AD の他のトランスジェニックモデルですでに示唆されています 16。

われわれは、Aβ処置マウスの記憶力低下の加速が、通常対照で見られるSWRの時間制限された2つのピークの消失と関連していることを発見した。 ビヒクルおよびAβoを注射されたマウスが全く同じ手順を受けたという事実と、これらのマウスが同様に探索およびコード化したという観察（10分遅延での同様の群間認識パフォーマンスによって示される）と組み合わせることで、関与を最小限に抑えることができます。テスト手順の非特異的な側面について説明します。 Y 字迷路でのテスト中にマウスの海馬活動を記録しませんでしたが、両方のグループのマウスが迷路の探索中に同様のシータ脳状態を維持した可能性があります。 したがって、Aβo注射マウスではなく、エンコード段階とテスト段階の両方の後に観察されたSWR発生の増加は、主に試験手順の記憶要素に関連している可能性が高く、試験手順のニューロン恒常性の要件の違いには関係していない可能性があります。テストされた 2 つのグループ。 我々のデータを総合すると、SWR の 2 つの時間制限されたピークが、空間認識記憶の形成と正確な発現の前提条件を構成している可能性が高いことを示唆しています。

メカニズムのレベルでは、記憶の再活性化は現代の統合モデルの中核となる反復メカニズムと考えられています。 空間探索中に共活性だった海馬の場所細胞は、SWS中に相関した発火パターンを示し、再生メカニズムが明らかになりました。 重要なことに、海馬の再生は元の時間的順序を保持しており、SWR の発生中に優先的に発生します 7,9,19 。したがって、これらの特定のオフライン振動には、重量とシナプス可塑性の配線を促進し、海馬皮質ネットワーク全体での記憶の固定を調整するという特権的な役割が与えられます。 重要なのは、我々の結果は、SWR発生率の学習後の増加の欠如であり、SWRが完全に欠如しているわけではないこと（記憶テスト前のAβマウスではまだ正常に発生している）であることを初めて示しており、これが原因である可能性があります。 Aβマウスの記憶障害プロファイル。 これは、SWR の生成の根底にある神経機構に変化がないことを示唆していますが、代わりに特定の認知要求に適切に反応できないことを示しています。 この主張は、安静状態における Aβ 処理マウスの SWR 特性が完全に保存されていることによってさらに裏付けられます。この発見は、トランスジェニック AD マウスの切片 13 およびラット Aβ 処理切片 24 で示された、影響を受けずに継続している SWR 活性とも一致しています。 興味深いことに、SWR の特性は、AD 病態の後期段階で現れる AD の 2 つの特徴である神経原線維変化と神経変性が検出された場合にのみ変化します 25。 この発見は、AD の病態によって引き起こされる別のメカニズムが、異なる時間経過にわたって SWR 特性に影響を与える可能性があることを浮き彫りにしています。

認知課題によって引き起こされる Aβ 誘発性の SWR の欠如は多くの細胞メカニズムやシナプスメカニズムで説明できますが、推定上の候補の 1 つは NMDAR 誘発性のシナプス可塑性です。 実際、高レベルの Aβ がグルタミン酸作動性シナプス伝達を変化させる可能性があり、その結果、シナプス損失が引き起こされる可能性があることが実証されています 26。 さらに、学習後のSWR発生の増加は、NMDA受容体の可塑性と、海馬皮質ネットワークの初期（コード化時）のニューロンタグ付け、つまり海馬内に記憶痕跡を漸進的に埋め込むために必要なNMDAR依存性の神経生物学的プロセスに起因するものであると最近提案されている。 -睡眠中および休息中の皮質ネットワーク21,27。 したがって、NMDA受容体機能の初期のAβ誘発性変化により、学習後の要求に対する海馬ネットワークの動的応答が妨げられる可能性がある。

結論として、我々のデータは、ADで観察される空間記憶障害におけるSWRの機能的関与についての新たな洞察を提供する。 基礎的な条件では影響を受けませんでしたが、認識記憶のコード化または発現に関連する海馬SWRの発生パターンは、困難な状況の場合に特に破壊されました。 Aβ処理マウスは短期認識記憶は形成できたが、長期認識記憶は形成できなかったため、コード化後のSWR発生ピークの欠如は、コード化プロセス自体ではなく、その後の海馬の記憶痕跡の安定化に関与する統合プロセスに主に影響を与えたと考えられる。 Aβマウスの長期認識記憶の発現障害は、専用のSWR発生ピークの欠如とも関連しており、おそらく記憶が適切に安定化していない（忘却が早い）か、部分的に劣化した痕跡にアクセスできなくなったことを示している可能性がある。可能。 我々の発見は、海馬の記憶処理においてSWRダイナミクスが果たす重要な役割を強調すると同時に、ADの潜在的な初期マーカーとして学習誘発性SWR発生率が存在しないことも特定した。

Aβ(1-42) ペプチドは NeuraTest (フランス、ボルドー) から入手しました。 再懸濁する前に、バイアルを開けたときの凝縮を避けるために、各バイアルを 30 分間室温に平衡させました。 凍結乾燥ペプチドの再懸濁の最初のステップは、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール (Sigma-Aldrich、リルダボー、フランス) での処理でした。 ペプチドの各バイアルを 100% HFIP で 1 mM に希釈しました。 次いで、溶解したペプチドを含む透明な溶液を微量遠心管に等分した。 HFIPは、ドラフト内で窒素ガスの穏やかな流れを使用して蒸発させた。 使用直前に、HFIP 処理アリコートをピペット混合し、その後 15 分間バス超音波処理することにより、無水ジメチルスルホキシド (Sigma-Aldrich、リルダボー、フランス) に注意深く完全に再懸濁しました。 次に、サンプルを95μlの氷冷PBSに溶解し、すぐに30秒間ボルテックスし、4℃で24時間インキュベートしました。 得られた最終濃度は 100 μM でした (-80 °C で保存)。 この Aβ 調製物は、Stine et al.14 で以前に特性評価されており、Balducci et al.28 で in vivo で検証されています。

電気泳動は、4 ～ 12% NuPAGE Bis-Tris ポリアクリルアミドゲル (Invitrogen、フランス) で実行されました。 ゲル内でサイズ分離した後、タンパク質をポリ二フッ化ビニリデン (PVDF) 膜 (Polyscreen® 膜、Perkin Elmer、フランス) に転写しました。 膜を、0.1% Tween 20 および 5% 脱脂粉乳を添加した 200 mM トリス緩衝液 (TTBS) を含む溶液で 30 分間ブロックし、マウス β アミロイド 1-16 (6E10; Eurogentec、フランス) モノクローナル抗体とインキュベートしました。穏やかに撹拌しながら4℃で一晩。 蛍光標識二次抗体とのインキュベーションを室温で 1 時間実施しました。 TTBSで3回、PBSで1回洗浄した後、製造業者の指示に従ってLicor Aerius自動赤外線イメージングシステムを使用して膜をスキャンした。

飼育環境に慣れさせた後、83 匹の雄 C57BL/6J マウス (生後 3 ～ 4 か月) にイソフルランによる深い麻酔下で定位手術を受けさせました。 AD23 のモデルとして、我々は Balducci らによって以前に記載されているように、Aβo の脳室内注射を使用しました 28。 カテーテルを介して 5 μl ハミルトン注射器に接続された 1 本の注射カニューレを、次の座標を使用して右側脳室に向けました。ブレグマに対する前後方向 (AP)、-1.0 mm。 外側（L）から正中線まで、1.3 mm。 頭蓋骨表面から腹側 (V)、-2.0 mm。 Aβos の 4 μl 溶液、またはビヒクルとして使用した 5% DMSO を含むリン酸緩衝食塩水 (PBS) を、シリンジを制御する注入ポンプ (Harvard Apparatus、ホリストン、マサチューセッツ州、米国) を用いて 0.5 μl/分の速度で注入しました。 絶縁タングステンワイヤ(直径35μm、California Fine Wires)からなる両側電極を海馬のCA1領域(AP:-2.0mm、L:±1.5mm、V:-1.05mm)に埋め込んだ。 参照電極と接地電極を小脳に埋め込みました。 筋電図 (EMG) 電極を首の筋肉に挿入しました。 すべての電極は、歯科用アクリルセメントを使用して頭蓋骨に取り付けられた 6 ピンコネクタに溶接されました。 リドカイン (人工脳脊髄液 (aCSF) 中 4%、Sigma-Aldrich) を注入したマウスの場合、前述のように両側ガイド カニューレを背側海馬に移植しました 29。 リドカイン(片側0.5μl)を、灌流ポンプに取り付けられた5μlシリンジに接続されたカニューレによって両側に送達した。 実験手順は、実験動物の管理と使用に関する欧州の公式ガイドライン (指令 2010/63/UE) に準拠し、ボルドー大学の倫理委員会によって承認されました (プロトコル A50120159)。

Y 字迷路の 2 試行手順は、空間認識記憶を調べるために日常的に使用されており、新しい環境を探索するげっ歯類の生来の傾向を利用しています 30。 空間認知能力を高めるために、3 本のアームだけを使用して Y 字型 (アーム間 90°-135°-135°) を形成する 8 アーム放射状迷路 (Imetronic、フランス) に適応させました。 各アームは長さ 62 cm、幅 12 cm で、中央のプラットフォーム (直径 32 cm) から放射状に伸びていました。 行動手順は、さまざまな試行間間隔 (ITI) によって区切られた探索 (コード化) フェーズと認識フェーズで構成されました。 エンコードの試行中、利用可能な 3 つのアームのうちの 1 つが閉じられました。 マウスを迷路の中央のプラットフォームに配置し、10 分間、利用可能な 2 つのアームを探索させました。 認識試験中、動物は 5 分間に 3 本の腕すべてを探索することができました。 動物が迷路の 3 つのアームのそれぞれで費やした時間は、コード化およびテスト段階で自動的に記録され、動物の体の前半がアーム内に入ったときにアームへの進入がスコア化されました。 したがって、3 つのアームすべてで費やした合計時間は、合計の探査時間に相当しました。 マウスは通常、以前にアクセスできた（馴染みのある）迷路よりも、以前にブロックされていた迷路のアーム（新規アーム）をより頻繁に探索する傾向があります。 この行動パラダイムは新規性の追求に依存しているため、認識試験は繰り返されるべきではなく、動物は 1 回だけ使用されました。 したがって、新しいアームと 2 つのよく知られたアームを区別することは、空間認識記憶の指標と考えられます。 記憶能力は、次のように計算された新規アームで費やした時間のパーセンテージとして表されました: (新規アームで費やした時間/3 つのアームすべてで費やした時間) × 100。迷路の中央のプラットフォームで費やした時間は、計算から除外されました。パフォーマンス。 チャンスレベルは探索時間の 33% に設定されました。 コード化フェーズおよびテストフェーズ中の各動物による迷路探索の詳細なプロファイル（中央プラットフォームを含む各アームでの移動距離、探索速度、および迷路に接続された Imetronic ビデオ追跡システムによって提供される不動率の割合）も生成され、迷路を調査しました。ビヒクルおよびAβoを注射されたグループの探索パターン。

毎日の記録は、動物のホームケージを収容できる密閉された不透明で薄暗い照明の箱内で午前９時から午後４時まで実施された。 マウスヘッドのコネクタは柔らかいケーブルでアンプに接続されており、動物の自由な動きを可能にしました。 行動はビデオカメラで追跡された。 脳波とEMG信号は差動自家製ACアンプで増幅され、CED Power 1401コンバーターとSpike2ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を使用して16ビット解像度で32 kHzでデジタル化され、オフライン分析のためにPCに保存されました。 局所電界電位 (LFP) 信号を取得するために、生の信号はまずフィルタリングとダウンサンプリング (32 kHz ～ 1250 Hz) の両方を提供する NDManager31 によって処理され、その後 100 ～ 250 のチェビシェフ II 型フィルタ (次数 4) を使用してフィルタリングされました。 Hz帯域。 Sonic Vizualizer を使用してスペクトログラムを表示および分析しました。 EMG は 250 ～ 350 Hz までバンドパス フィルター処理されました。 デルタ (1 ～ 5 Hz) およびシータ (5 ～ 10 Hz) 周波数帯域のパワー スペクトルが連続的に計算されました。 覚醒状態、レム睡眠状態、および徐波睡眠（SWS）状態に対応する脳状態は、EMG、スペクトログラムのデルタ/シータ比を手がかりとして、またビデオ録画を使用して、実験者によって手動でスコア付けされました。 SWS 状態は、不動 (強直性 EMG) と高いデルタ出力のエピソードとして特定されました。 3 秒未満の間隔であった SWS の試合は統合されました。 REM 状態は、無力性頸部 EMG 記録を伴う高シータおよび低デルタ パワーのエピソードとして特定されました。 100 ～ 250 Hz 帯域の LFP 信号をフィルタリングした後、一定期間のみ正規化二乗信号 (NSS) (FMA Toolbox http://fmatoolbox.sourceforge.net/API/FMAToolbox/Analyses/FindRipples.html) を使用して SWR が検出されました。 SWSに分類されます。 SWR は、エンベロープが 2 SD を超え、ピークが 5 SD を超えた場合に NSS を閾値処理することによって識別されました。 NSS が 2 SD を横切った時点を、SWR の開始および終了とみなしました。 100 ミリ秒より長く続くエピソードは分析から除外されましたが、30 ミリ秒未満で区切られたエピソードはマージされました。 発生率は、SWS 1 秒あたりの SWR 数 (SWS-Rs/sec) として表されました。 正規化された電力は、リップル内の NSS の最大値として計算されました。 SWS の合計継続時間が 5 分未満を含む時間ビンは、SWR ダイナミクスの分析から除外されました。

Aβ(1-42) オリゴマーの脳室内注射から 24 時間後 (n = 4) と 15 日後 (n = 4) に、マウスを 5% イソフルランで深く麻酔し、右海馬を注意深く採取し、 20 mM HEPES、0.15 mM NaCl、1% トリトン×100、1% デオキシコール酸、1% SDS、pH 7.5、プロテアーゼ阻害剤カクテル (Sigma-Aldrich、リル ダボー、フランス) を添加。 海馬ホモジネートのタンパク質量は、ブラッドフォードタンパク質アッセイによって決定され、サンプルあたり 500 μg のタンパク質に正規化されました。 海馬の Aβ(1-42) ペプチド濃度を ELISA (ヒト アミロイド ベータ 42 超高感度 ELISA キット、サーモフィッシャー、フランス) によって評価しました。 このキットは、ヒト Aβ(1 ～ 40) またはマウス Aβ(1 ～ 42) 型との交差反応性が無視できる可溶型のヒト Aβ(1 ～ 42) ペプチドを特異的に検出します。 サンプル中の Aβ 濃度は、標準曲線 (0 ～ 250 pg/ml) との比較によって決定されました。 マイクロプレートリーダーを使用して450nmでの吸光度を読み取った。

結果は平均±SEMとして表した。 Shapiro-Wilk 検定による分布の正規性と、Levene 検定による分散の均一性をチェックした後、分散分析 (ANOVA) を使用してデータ分析を実行し、その後、必要に応じてボンフェローニ補正を使用した t 検定によって事後比較を実行しました。 反復測定による ANOVA については、モークリーの検定を使用して球形性をさらに検定しました。 p < 0.05 の値は有意であるとみなされました。

この記事を引用する方法: Nicole, O. et al. 可溶性アミロイドベータオリゴマーは、学習によって引き起こされる海馬の鋭波リップル率の増加をブロックし、空間記憶の形成を阻害します。 科学。 議員6、22728; 土井: 10.1038/srep22728 (2016)。

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この研究は、Fondation pour la Recherche Médicale (FRM: DEQ20130326468)、フランス アルツハイマー財団、ANR MALZ (ANR-10-MALZ-0001-02、project CorehAlz) からの助成金、および CNRS (UMR 5293) およびボルドー大学 (ON、BB、PM)。 SH は、エラスムス ムンドゥス プログラム (ENC ネットワーク) および Labex Brain (博士課程延長プログラム) の博士課程フェローシップによって支援されました。 TB は 2012-15 年 4 月 5 日のステータス付与の恩恵を受け、JG はプログラム「情報技術: 研究とその学際的応用」UDA-POKL 04.01.01-00-051/10-00 (学際的博士研究) によって支援されました。

ニコール・オリヴィエとハジベゴビッチ・センカも同様にこの作品に貢献しました。

ベム・ティアザとメイラン・ピエールが共同監修した作品です。

神経変性疾患研究所、ボルドー大学、UMR 5293、ボルドー、33000、フランス

オリヴィエ・ニコール、センカ・ハジベゴヴィッチ、ブルーノ・ボンテンピ、ピエール・メイラン

CNRS、神経変性疾患研究所、UMR 5293、ボルドー、33000、フランス

オリヴィエ・ニコール、センカ・ハジベゴヴィッチ、ブルーノ・ボンテンピ、ピエール・メイラン

Nalecz Institute of Biocybernetics and Biomedical Engineering、ポーランド科学アカデミー、ワルシャワ、02-109、ポーランド

ジュディタ・ガジダ & ティアザ・ベム

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ON、SH、PM、TB、BB が実験を計画、ON、SH、TB、JG、PM が実験を実施、ON、SH、TB、JG、PM がデータを分析、ON、PM、TB、BB が論文を執筆、著者全員がレビュー原稿。

著者らは、競合する経済的利害関係を宣言していません。

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転載と許可

Nicole, O.、Hadzibegovic, S.、Gajda, J. 他可溶性アミロイドベータオリゴマーは、学習によって引き起こされる海馬の鋭波リップル率の増加をブロックし、空間記憶の形成を阻害します。 Sci Rep 6、22728 (2016)。 https://doi.org/10.1038/srep22728

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受信日: 2015 年 8 月 21 日

受理日: 2016 年 2 月 18 日

公開日: 2016 年 3 月 7 日

DOI: https://doi.org/10.1038/srep22728

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