遺伝子治療のための容器閉鎖完全性試験戦略

提供者: BioPhorum

ウイルスベクターベースの遺伝子治療薬（DP）開発は、これらの治療法が有望な臨床結果を示し、遺伝性疾患、さまざまな種類のがん、その他の適応症の治療に対する規制当局の承認を得るにつれて、重要性が高まり続けています。 遺伝子治療の発見と開発の進歩により、現在、増加する臨床試験をサポートするための製造能力が増加しています。

しかし、遺伝子治療DPの製造に伴うバッチサイズが小さく、コストが高いため、供給と治療への患者のアクセスが制限されています。 さらに、現在の規制指針の多くは小分子やタンパク質治療薬に基づいて確立されており、さまざまなバッチ放出試験や安定性研究に高い材料需要を引き起こしています。

重要な重要な品質特性としての容器閉鎖の完全性は、汚染 (微生物の侵入など) を防ぎ、無菌性を維持し、DP の安定性を維持する容器閉鎖システムの能力の測定値です。 コンテナ閉鎖完全性試験 (CCIT) は、バッチ収量に大きな影響を与えることが認識されています。

この記事では、最近の業界調査結果とベスト プラクティスを検討することで、バッチ収量への影響を最小限に抑えるための CCIT 戦略についての展望を提供します。 ウイルスベクター遺伝子治療DPのCCITに焦点を当てています。 細胞療法は対象外です。 提案された CCIT 戦略は、通常 500 バイアル未満の小ロットサイズで製造されるすべての先進的治療用医薬品 DP に適用されます。

現在の慣行を確立し、遺伝子治療製品の CCIT の課題を特定し、CCIT の収量への影響を最小限に抑えるための潜在的な将来のアプローチを見つけるために、2021 年 1 月と 2022 年 6 月に 2 つの調査が実施されました。 会員企業 27 社の 37 名の専門家からなるグループが、これらの調査全体の質問に回答しました。 回答者の約 4 分の 1 は開発または前臨床段階に重点を置いており、約半数は臨床初期段階に、そして 4 分の 1 は後期段階および商用プログラムに重点を置いていると回答しました (図 1 を参照)。

図1：あなたの製品/活動 (または契約組織の場合は顧客の製品) は現在、開発のどのフェーズに重点を置いていますか?

規制要件に基づき、CCIT は通常、バッチごとのリリース テストではなく、DP の保存期間をサポートするための無菌性テストの代わりに実行されます。 企業によっては、製造プロセスの成功を保証するための工程内管理または特性評価テストの一部として CCIT を扱う場合があります。 調査回答者の 3 分の 2 以上が、リリースか安定性、またはその両方が CCIT 戦略の焦点であると回答しました (図 2 を参照)。 回答者の半数は臨床初期段階で CCIT を導入する予定で、3 分の 1 は後期段階で、残りは開発段階と前臨床段階で導入する予定です。

図2:CCIT の目的は何ですか?

統計的に意味のある結果を得るために、リリース時および各安定時点で十分な量の容器をサンプリングすることをお勧めします。 ガラスアンプルなどの特定の種類の製品容器については、EU GMP Annex 1 ガイドラインに従ってバッチの 100% が CCIT の対象となる必要があります。 目視検査だけでは、許容可能な完全性テスト方法とみなされません。 また、毎年行われる CCIT の安定性試験により、安定性研究の設計にすでに必要とされる材料需要を超える材料需要が増加し、臨床試験で使用できる製品の最終収率にさらに影響を与えます。 これは、一般にバッチサイズが非常に小さく（遺伝子治療製品の最終 DP ロットサイズは一般に 500 バイアル未満）、遺伝子治療 DP の現在の単位あたりの製造コストがタンパク質治療薬よりも大幅に高い遺伝子治療薬にとって、大きな課題となっています。

2020 年 1 月、米国 FDA は、ヒト遺伝子治療の治験新薬申請 (IND) に関する化学、製造、および管理 (CMC) 情報を発行しました。 ガイダンスでは、最終コンテナまたは複数のバイアルを CCIT 専用にすることが困難または不可能である可能性があることが認識されています。 産業界は、最終的なコンテナテストに代わる方法を検討することが奨励されました。

CCIT の戦略は、ウイルスベクター遺伝子治療バッチからのサンプリングとテストのオーバーヘッドを削減するために最適化できる領域の 1 つです。 最初の調査では、9 人の回答者が DP に対して CCIT を実施したと回答し、4 人がプラセボを使用したと回答し、5 人が「その他」と回答しました。これには空のバイアル (DP とプラセボの両方) が含まれるか、CCIT がまだ実施されていないことが含まれます。

回答者は、多種多様な CCIT 手法が使用されていることを示し、ほとんどが毎年の時点で安定性に関して CCIT を実行する意向を示しました。 無菌化は最初と最後の時点で実行されます。 ほとんどの回答者は、現在の規制ガイダンスに従って CCIT を導入する場合、バッチサイズが小さいという制約が大きな課題であると認識しました。

従来の CCIT メソッドのような染料の侵入と微生物の侵入は確率論的な方法であり、メソッドの検証とサンプルのテストに大量の容器が必要です。 2016 年に USP <1207> が施行され、再現可能で予測可能な結果が得られるため、業界が決定論的手法に移行するよう奨励されました。 調査の回答者の 4 分の 3 は、CCIT の決定論的手法をすでに使用している、または実装する予定であると回答しました (図 3 を参照)。

図3:決定論的な方法で CCIT をテストする予定はありますか?

表 1 は、調査結果と参考文献に基づいて、各方法の高レベルの利点と限界を抜粋したものです。

表1：さまざまな CCIT 手法の利点と限界の比較 (抜粋)

CCIT は、統合的かつ総合的なプロセスとして、一次包装の開発、CCIT メソッドの検証、充填ラインの認定など、ライフサイクル管理全体を通じて評価されます。 多くの遺伝子治療製品は冷凍で提供されます。 バイアルとゴム栓の熱膨張係数が異なる場合、低温では密封機構に影響を与える可能性があるため、凍結温度下では容器の完全性を維持することが困難です。 ゴム栓およびガラス製バイアルと環状オレフィンポリマー製バイアルでは、冷凍時の CCIT に違いが生じる可能性があります。

研究によると、極低温保管中に発生した漏れは、バイアルを室温に戻すと再密閉され、CCIT の誤った合格結果が生じる可能性があります。 したがって、低温でのゴム栓とバイアルの収縮の程度が容器の密閉性を維持できるように、バイアルと栓の組み合わせの適合性を評価することが重要です。 凍結したバイアルに対して CCIT を実行すると、この問題に直接対処できます。

一般に、ICH Q2: 分析手順の検証に従って、精度、精度、検出限界などの重要なパラメーターを使用して CCIT を検証します。 薬剤の処方と容器は開発の初期段階では完成しません。 開発中にコンテナを変更する場合は、新しいコンテナ クロージャ システムに固有の CCIT メソッドの開発と検証が必要になります。

通常、95% 信頼区間で検出限界を評価および検証するために、サイズが既知のレーザードリル (≥1μm) またはマイクロワイヤードリル (≥0.2μm) の欠陥を使用してポジティブコントロールが作成されます。 場合によっては、既知量の検出ガスを含むバイアルが CCIT 欠陥標準として生成されます。

CCIT および無菌試験用の製品バイアルの使用を制限する 1 つのアプローチは、毎年の時点で限られた数のバイアルのみを試験することです。 これには統計的にかなり不利な点がありますが、DP のテストのオーバーヘッドが大幅に削減される可能性があります。 毎年の時点での無菌検査は、CCIT 方法がまだ確立されていない非常に初期の段階では適切なアプローチである可能性があります。 ただし、無菌試験ではかなりの数のバイアルが使用される可能性があるため、CCIT または無菌の両方ではなく、いずれかを使用する安定性研究戦略を検討することが重要です。

製品テストのオーバーヘッド損失を最小限に抑えるために、代理バイアルを使用して CCIT を実現できます。 このようなアプローチにより、リリースおよび安定性テストのサンプルサイズを大きくすることができ、製品を保護しながら CCIT の障害を検出する能力が向上します。 検査のオーバーヘッドが削減されれば、コストが削減され、患者のアクセスが向上する可能性があります。 このアプローチの追加の利点は、代替バイアルには、CCIT の誤合格につながる欠陥を「塞ぐ」(つまりブロックする) 可能性のある製品が含まれていないことです。

空のバイアルまたは水で満たされたバイアルには賦形剤が含まれていないため、欠陥の「詰まり」による誤った CCIT 結果の可能性がさらに低くなります。 この詰まりを最小限に抑えるという点では、選択した CCIT メソッドを充填済みバイアルと同じ方法で空のバイアルに適用できる場合、空のバイアルが最高の感度を提供する可能性があります。

調査回答者の半数は、CCIT に代用バイアルを使用すると回答しました (図 4 を参照)。 CCIT に製品を使用しない企業にとっては、バッチ収量への影響が主な理由でした。 ほとんどの回答者は、DP 充填作業の最後に CCIT 用にこれらのバイアルを生成すると回答しました。 DP で CCIT をテストすると回答した回答者の残りの半数は、実行の開始時、中間時、終了時に CCIT のサンプルを採取すると回答しました。

図4:あなたの会社は、臨床バッチ放出および/または容器の密閉性の安定性試験にプラセボ/空/培地または水で満たされたバイアルを使用していますか?

代理バイアルの試験は、USP <1207.1> および FDA の業界向けガイダンスに定められた原則に従っています: 適切な正当化が提供される場合、無菌製品の安定性プロトコルのコンポーネントとしての無菌試験の代わりに容器および密閉システムの完全性試験を行う。

メソッドの開発、検証、およびテストのオーバーヘッドをさらに削減するために、メソッド検証に一括アプローチを使用して、同じ容器クロージャに充填される同様の製品に同じメソッドを使用できます。 これは、USP <1207> および FDA の業界向けガイダンス: 無菌製品の安定性プロトコルのコンポーネントとしての無菌試験の代わりに容器および密閉システムの完全性試験を行うことと一致しています。

表 2 は、限られたバッチサイズ (つまり、<500 DP バイアル) の遺伝子治療製品に対する CCIT 検証と日常的な実施に対するさまざまな潜在的なアプローチの利点と限界をまとめたものです。 これは、リスクベースの観点から、空のバイアルには明確な利点があり、全体的に制限が少ないことを示しています。

表 2:さまざまな CCIT 戦略の利点と限界の比較

遺伝子治療製品のバイアル数に関する生産性や総バッチサイズは、これらの製品を開発する企業にとって大きな課題です。 現在の技術水準では、特に希少疾患を対象とした小規模な治療の場合、規模や収量を増やすことは、この検査のオーバーヘッドの問題に対する現実的な解決策ではありません。

試験のオーバーヘッド損失を最小限に抑える可能性のあるアプローチには、同じ装置で処理された空のバイアル、プラセボ バイアル、培地が入ったバイアル、または水が入ったバイアル (総称して「代替バイアル」と呼ばれます) に対して CCIT を実行することが含まれます。 このタイプのアプローチには、誤った合格結果を回避し、欠陥を検出する可能性を高めるという点で追加の利点がある可能性があります。

さらに、代表的な代理バイアルを使用して CCIT 用に多数のバイアルをサンプリングできるため、バッチ収量に影響を与えることなく欠陥を検出できる可能性が高まります。 メソッドの開発と検証の研究では、CCIT のサロゲートを使用するための明確な理論的根拠と正当化を提供する必要があります。

この記事は、このトピックに関する BioPhorum の最近の出版物の要約です。 詳細については、「遺伝子治療バッチ収量に対する容器閉鎖完全性テストの影響の最小化」の論文全文をご覧ください。

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